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p,p’-DDE与雄激素受体突变体H874Y及T877A激动性作用机制的理论研究

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【作者】 朱婧涵薛峤刘娴张爱茜

【Author】 Zhu Jinghan;Xue Qiao;Liu Xian;Zhang Aiqian;State Key Laboratory of Environmental Chemistry and Ecotoxicology,Research Center for Eco-environmental Sciences,Chinese Academy of Sciences;College of Resources and Environment,University of Chinese Academy of Sciences;

【机构】 中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室中国科学院大学资源与环境学院

【摘要】 1,1-二氯-2,2-双(对氯苯基)乙烯(p,p’-DDE)是一种已知的雄激素受体(androgen receptor,AR)拮抗剂。有趣的是,已有研究证实p,p’-DDE同时可经由作用于AR的2种天然突变体H874Y和T877A产生拟雄激素效应,但其相互作用的分子机制尚不清晰。本研究联用分子动力学模拟与MM-GBSA方法,以内源性激素二氢睾酮(DHT)作为对照,对p,p’-DDE与2种突变体的相互作用分子机制进行了研究。模拟结果指出范德华相互作用是维持p,p’-DDE与AR突变体结合的主要驱动力,而溶剂化作用的差异是导致p,p’-DDE与H874Y具有较高结合活性的主要原因,H874Y结合口袋与p,p’-DDE的结构匹配度优于与T877A。与内源性配体二氢睾酮相比较,范德华作用与静电相互作用的差异是造成p,p’-DDE比DHT结合活性低的主要原因,p,p’-DDE与AR突变体之间缺乏氢键的稳定。MM-GBSA的结果确定p,p’-DDE与突变体结合过程的关键氨基酸以疏水性残基为主,其中L704、M745、L873尤为重要。计算获得的p,p’-DDE对H874Y及T877A相互作用分子机制有助于理解该污染物在不同人群中内分泌干扰效应的差异。

【基金】 国家自然科学基金(21621064,21507152);中国科学院战略性先导科技专项课题(XDB14030500)
【所属期刊栏目】 专论 (2017年03期)
  • 【分类号】X171.5;X503
  • 【下载频次】52
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