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细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究

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【作者】 倪君秀徐婷温家乐徐小琴于海瀛尉小旋马广才

【Author】 Ni Junxiu;Xu Ting;Wen Jiale;Xu Xiaoqin;Yu Haiying;Wei Xiaoxuan;Ma Guangcai;College of Geography and Environmental Sciences,Zhejiang Normal University;

【通讯作者】 马广才;

【机构】 浙江师范大学地理与环境科学学院

【摘要】 烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱(NAT)和N’-亚硝基假木贼碱(NAB)不仅在所有烟草制品和烟草烟雾中广泛存在,还存在于大气颗粒物中,表明这2类污染物存在不可避免的暴露风险。NAT和NAB被细胞色素P450酶代谢活化是发挥其致癌活性的重要前提,但到目前为止反应机理细节尚未被系统研究。因此,本文通过密度泛函理论(DFT)计算系统揭示了NAT和NAB代谢的α-羟基化致癌路径,明确了反应的机理细节及能量关系。计算表明,P450催化的NAT和NABα-羟基化路径主要包括:(1)氢夺取反应(能垒为12.7~21.6 kcal·mol-1),形成放热但不稳定的Cα自由基中间体;(2)无能垒的羟基转移反应,形成剧烈放热的α-羟基化中间体;(3)α-羟基化中间体的自发分解反应(能垒为14.1~20.1 kcal·mol-1),产生最终有致癌潜力的重氮氢氧化代谢物。进一步比较发现,NAT 2-羟基化和6-羟基化路径都是其代谢的潜在致癌路径,而NAB的2’-羟基化路径是其主要致癌路径。此外,尽管NAT和NAB在结构上具有很大的相似性,但是后者的致癌活性可能要略高于前者。上述研究结果有助于全面理解NAT和NAB的代谢活化机制,并有助于识别潜在的生物标志物用于合理评估这2种亚硝胺污染物暴露的健康风险。

【基金】 国家自然科学基金(21707122,21677133)
【所属期刊栏目】 专论 (2019年04期)
  • 【分类号】X171.5
  • 【下载频次】23
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