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摘要:目的探讨层黏连蛋白(laminin,LN)对胰腺癌细胞内在性耐药的影响,并探讨其作用机制。方法选择胰腺癌细胞系AsPC-1,检测LN对盐酸吉西他滨(健择,gemcitabine,Gem)的细胞毒性及对Gem诱导细胞凋亡能力的影响。通过Westernblot等方法检测LN对下游信号通路的影响;在AsPC-1中,过表达黏着斑激酶相关非激酶(focal adhesion kinase-related non-kinase,FRNK)或应用PF-573,228抑制黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)磷酸化与活性,检测FAK及其下游信号的抑制对LN作用的影响。结果在胰腺癌细胞系AsPC-1中,LN处理使Gem的细胞毒性及Gem诱导细胞凋亡的能力显著降低。Gem作用72h后,LN处理组细胞存活率为57.71%±6.08%,形成的克隆数目为55.33±5.01;而在无LN包被组,细胞存活率与形成的克隆数目分别为36.65%±4.14%及31.43±4.62(P均<0.05);LN处理组AnnexinV标记阳性细胞百分数(41.00%±5.46%)较无LN处理组(55.70%±3.44%)显著下降(P<0.05)。LN能够时间依赖性上调AsPC-1细胞的FAKTyr397位点及Akt磷酸化水平,LN还可以显著增加AsPC-1细胞的survivin蛋白表达水平及BADSer-136位点磷酸化水平。过表达FRNK或应用PF-573,228能够显著抑制FAK磷酸化水平及其下游通路的活化,并能够对抗LN对胰腺癌内在性耐药的效应。应用PF-228可以使LN处理后Gem诱导的AsPC-1细胞凋亡率从26.77%±0.49%升高至38.53%±2.83%(P<0.05)。结论细胞外基质蛋白LN能够诱导胰腺癌细胞系对Gem产生内在性耐药。LN影响胰腺癌细胞内在性耐药的具体机制可能与FAK磷酸化及其下游PI3K-Akt通路活化、BadSer-136位点磷酸化与survivin表达水平改变有关,FAK靶向治疗与Gem联合在胰腺癌治疗中具有重要的潜在应用价值。
  • 专辑:

    医药卫生科技

  • 专题:

    肿瘤学

  • 分类号:

    R735.9

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