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补骨脂素通过延缓肝再生加重四氯化碳所致肝毒性的机制研究

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【作者】 梁佩诗周旺江振洲张陆勇

【Author】 LIANG Pei-shi;ZHOU Wang;JIANG Zhen-zhou;ZHANG Lu-yong;School of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University;Jiangsu Key Laboratory of Drug Screening, China Pharmaceutical University;

【通讯作者】 张陆勇;

【机构】 广东药科大学中药学院中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室

【摘要】 研究补骨脂素(psoralen,PSO)是否通过诱导肝细胞周期阻滞而延缓肝再生,从而加重四氯化碳(CCl4)所致的肝毒性。将6~8周龄雌性C57BL/6小鼠随机分成对照组(control组)、模型组(CCl4组)、联用组(CCl4+PSO组)和补骨脂素组(PSO组)。给予CCl4组和CCl4+PSO组小鼠单次腹腔注射100μL·kg-1的CCl4建立小鼠急性肝损伤模型;CCl4注射后12,36,60 h,给予CCl4+PSO组和PSO组小鼠灌胃200 mg·kg-1的PSO。检测CCl4注射后36,60,84 h的血清ALT和AST水平;使用HE染色法观察肝组织病理变化;RT-qPCR法检测肝脏HGF,TGF-β,TNF-α,p53和p21的mRNA水平;Western blot法检测肝脏中细胞周期相关蛋白的表达。结果显示,与control组相比,CCl4单次腹腔注射36 h后,CCl4组的ALT和AST水平显著升高,在84 h出现明显回落;与CCl4组相比,CCl4+PSO组在36 h的ALT和AST水平与CCl4组相当,而在60,84 h时,ALT和AST水平均显著高于CCl4组。HE染色结果显示,CCl4组呈现弥散性分布的炎细胞浸润,未观察到CCl4模型经典肝损伤表现;CCl4联用PSO可致小叶中央型坏死和大量的炎细胞浸润;PSO组仅出现弥漫性水肿,未见肝细胞坏死或炎细胞浸润。RT-qPCR结果显示,PSO显著抑制CCl4造模后HGF和TNF-α的mRNA表达,并且上调TGF-β,p53,p21的mRNA水平。Western blot结果显示,CCl4组和CCl4+PSO组的PCNA表达显著升高,CCl4+PSO组的升高幅度小于CCl4组;CCl4与PSO共同作用可致p27的表达显著升高。初步的机制研究表明,PSO可延缓CCl4损伤后肝脏修复过程,这一作用主要与PSO抑制肝脏发生急性损伤后PCNA的上调,以及对一些细胞周期相关蛋白的调节有关,其中p27,p53和p21可能在其中发挥重要的作用。

【基金】 国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-002-004);公益性行业科研专项(201507004-002);新疆维吾尔自治区重点研发计划项目(2016B03044-3)
【所属期刊栏目】 药理 (2020年12期)
  • 【DOI】10.19540/j.cnki.cjcmm.20200115.401
  • 【分类号】R285.5
  • 【下载频次】241
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