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美满霉素对癫痫大鼠海马神经元凋亡的影响

尧青

华中科技大学

摘要:癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病,由于其发病机制的复杂性和癫痫类型的多样性,癫痫的防治至今仍然是神经科学工作者攻克的重点课题。癫痫发作可以导致脑内多种凋亡相关基因的表达和神经元的凋亡,并且以海马神经元凋亡最为显著,这可能是导致癫痫患者后期认知功能障碍和情感障碍的原因之一。有研究表明,第二代半合成的四环素类衍生物美满霉素(Minocycline,MC),在中枢神经系统损伤和神经退行性疾病的动物模型中具有神经保护作用,并提出美满霉素的神经保护机制与其减少神经炎性和阻碍细胞死亡这两个方面有关,但它在癫痫中的研究还比较少,因此,本研究旨在探讨美满霉素对癫痫模型大鼠海马神经元的抗凋亡保护作用,以期为癫痫的临床治疗提供实验依据。采用SD雄性大鼠96只,随即分为三组:生理盐水对照组(NS组),海人酸致痫组(KA组)和美满霉素预处理+海人酸组(MC+KA组)。KA组侧脑室注射KA(2μg/kg)以致痫,NS组则注射等容量的生理盐水,MC+KA组先腹腔注射MC(45mg/kg)预处理,12h后侧脑室注射KA(2μg/kg)以致痫,KA处理30min后再次腹腔注射MC 90mg/kg。各组大鼠在侧脑室注射造模后观察其行为学变化2小时左右;并于存活2h、8h、24h和48h后分批处死动物。采用免疫组织化学SABC法显示大鼠海马部位细胞色素C(Cytochrome C ,Cyt C)和caspase-3免疫反应的变化;RT-PCR法检测caspase-3 mRNA含量;Western Blot法检测Bcl-2和Bax蛋白表达情况。结果发现,NS组大鼠行为表现无异常;KA致痫组大鼠癫痫发作达Ⅳ~Ⅴ级,可持续2h左右;MC+KA组大鼠癫痫发作强度较KA致痫组明显减弱,为Ⅱ~Ⅲ级。免疫组织化学方法结果显示:在KA致痫后2h Cyt C即开始有阳性表达,8h达到高峰,24h表达减少,而MC预处理明显减弱此效应。RT-PCR和免疫组织化学方法结果显示caspase-3 mRNA的含量及caspase-3免疫反应性在24h时间点三组之间无明显差异,在48h时间点,KA组明显高于对照组(P<0.05),MC预处理则明显拮抗KA诱导的caspase-3高表达。Western Blot结果显示:大鼠海马组织Bcl-2和Bax蛋白的表达水平呈负相关。与对照NS组相比,KA组Bcl-2蛋白表达降低而Bax蛋白表达升高;与KA组相比,在MC+KA组Bcl-2蛋白表达升高而Bax蛋白表达降低。且Bcl-2/Bax值在48h时间点比24h时间点更低。上述研究结果提示,KA致痫能诱导大鼠海马神经元凋亡,而MC预处理不仅能抑制KA诱导的致痫效应,而且能减少Cyt C从线粒体释放入胞浆,从而减少凋亡体的生成;并抑制凋亡效应蛋白caspase-3的激活,抑制细胞凋亡的发生;另外还通过增大Bcl-2/Bax的比值抑制凋亡发生,这些结果提示MC对KA致痫大鼠海马神经元发挥了抗凋亡的神经保护作用。这对于临床癫痫防治、神经保护有重要的启示意义。
  • 专辑:

    医药卫生科技

  • 专题:

    神经病学

  • 分类号:

    R742.1

导师:

李正莉;

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