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Hippo-TAZ信号通路对细胞生长调控的研究

张恒

复旦大学

摘要:Hippo Pathway是首先在果蝇中发现的一个新的信号转导通路,通过协调细胞增殖和细胞凋亡在果蝇发育过程中起到控制细胞数量和器官大小的作用。其核心部分由一个级联的激酶系统构成,通过磷酸化下调Yorkie的转录激活作用,从而达到控制细胞数量和器官大小的作用。该机制的失效将导致果蝇器官庞大和组织的肿瘤样生长。在哺乳动物细胞中存在和果蝇高度保守的Hippo Pathway,构成该信号通路的各编码基因在多种人类肿瘤组织中存在表达沉默或功能丧失的突变,并且绝大多数已被认为具有肿瘤抑制基因的作用。TAZ是一个转录激活因子,是Yorkie在哺乳动物中的同源蛋白之一,我们的研究首次证明了TAZ是哺乳动物细胞中Hippo Pathway的下游作用因子。我们的研究发现TAZ具有四个保守的HXRXXS基序。Lats2是果蝇Wts的同源蛋白,通过磷酸化该基序中的丝氨酸,形成14-3-3蛋白的结合位点,从而将TAZ限定在细胞质中。破坏这一磷酸化作用将使TAZ处于持续激活的状态,进入细胞核激活下游基因的转录最终刺激细胞增殖,诱导EMT(Epithelial-Mesenchymal Transition)并促进细胞迁移。我们的研究还证明了TEAD家族是介导TAZ功能的关键转录因子。我们在TAZ的序列中发现了影响与TEAD结合的关键位点,突变该位点将破坏两者的结合或者将TEAD沉默都能抑制TAZ刺激细胞增殖、诱使EMT和促进细胞迁移的癌变转化功能。我们的发现建立了TAZ与Hippo pathway的联系,对于阐明Hippo Pathway在哺乳动物细胞中的生理功能和TAZ、TEAD在肿瘤发生和癌症发展中的作用具有重要意义。
  • 专辑:

    基础科学

  • 专题:

    生物学; 生物学

  • 分类号:

    Q343

导师:

管坤良; 熊跃;

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